Полиморфизм генов системы гемостаза, системы фибринолиза и метаболизма фолатов, 19 факторов (является дополнением к традиционному анализу на 4 фактора)

В этот блок анализов входят:

• Полиморфизм MTRR A66G (rs1801394)
• Полиморфизм FVII -312ins10 (rs5742910)
• Определение гаплотипа H2 пуринэргического рецептора (ген P2RY12)
• Полиморфизм ITGB3 T1565C (rs5918)
• Полиморфизм FXII С46Т (rs1801020)
• Полиморфизм FXIII G103T/G103A (rs5985)
• Полиморфизм GP1BA 482C>T (rs6065)
• Полиморфизм FXI C22771T (rs2289252)
• Полиморфизм FVII G10976A (rs6046)
• Полиморфизм ITGA2 C807T (rs1126643)
• Полиморфизм PROC (rs1799810, ген протеина С)
• Полиморфизм FGB G-455A (rs1800790)
• Полиморфизм ITGA2 G873A (rs1062535)
• Полиморфизм SERPINC1 (rs2227589, ген антитромбина III)
• Полиморфизм GP1BA (VNTR)
• Полиморфизм GP1BA -5T>C (rs2243093)
• Полиморфизм MTHFR A1298C (rs1801131)
• Полиморфизм PLAT С-7351T (rs2020918)
• Полиморфизм MTR A2756G (rs1805087)

Для чего это нужно

В качестве скрининга на тромбофилию рекомендуют генетический анализ на полиморфизмы 4 факторов (F2, F5, MTHFR и PAI-1). Однако часто его недостаточно для оценки полной картины системы гемостаза. В наших клиниках ЦИР Вы можете получить консультацию наших профессиональных врачей акушеров-гинекологов, репродуктологов, гемостазиологов. 

Ген F7 – проконвертин, или конвертин (коагуляционный фактор VII свертывания крови). В активном состоянии фактор VII взаимодействует с фактором III (тканевым фактором), что приводит к активации факторов IX и X системы свертывания крови, тем самым участвуя в образовании кровяного сгустка. 

Гомозиготная форма G/G без особенностей. При гетерозиготной форме G/A (снижение экспрессии гена на 30%) и гомозиготной форме A/A (снижение экспрессии гена на 50%) снижается риск тромботических осложнений, в частности инфаркта миокарда (в 2 раза). Однако у новорожденных при формах G/A, A/A может наблюдаться геморрагический диатез, кровотечение из пупочной ранки, слизистой оболочки носа, а также утяжеление течения гемофилии. Частота вариантов G/A и A/A в европейской популяции составляет 10 -20%.

F13: 103 G>T

Ген F13A1 – фибриназа (фактор XIII свертывания крови). FXIII состоит из двух альфа и бета-цепей. Бета-цепи не имеют собственной ферментной активности. Ген F13А отвечает за синтез альфа-цепи, который участвует в образовании нерастворимого фибрина, представляющего собой основу кровяного сгустка. Стабилизация фибринового сгустка заключается как в повышении его механической прочности, так и в защите от лизиса. 

При варианте G/G образование фибрина и стабилизация сгустка происходят нормально. При гетерозиготе G/T, а особенно при гомозиготе T/T, снижается уровень фактора XIII, фибриновые сгустки получаются тонкими, сам сгусток нестабильным, повышая риск кровотечений. Преимуществом дефицита фактора XIII является уменьшение риска венозных тромбозов. Но наличие G/T, а особенно T/T, создает проблемы для нормальной инвазии трофобласта, ремоделирования спиральных артерий и функционирования плаценты, повышая риск осложнений беременности, особенно в сочетании с другими факторами (PAI-1, FXII). Частота неблагоприятных аллелей G/T, T/T — 12- 20%.

FGB: -455 G>A

Ген FGB – фибриноген (фактор I свертывания крови).

Функция продукта гена: под влиянием фермента тромбина из фибриногена образуется нерастворимый белок фибрин на заключительном этапе свертывания крови. Исследуемый полиморфизм обозначается FGB: -455 G>A. Частота аллелей «риска» G/A и A/A - 5 -10%.

Возможные генотипы и клинические проявления: G/G: без особенностей. G/A и A/A: мутация сопровождается повышенной экспрессией гена, что приводит к повышению уровня фибриногена в крови на 10 - 30 % и увеличивает вероятность образования тромбов, развития кардиоваскулярных заболеваний . Повышенный в 2,6 раза риск инсульта с многоочаговостью поражений. Привычное невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, гипоксия плода.

ITGA2: 807C>T

Альфа-2 субъединица входит в состав интегрина α2β1 (гликопротеин Ia/IIa) и обеспечивает контакт тромбоцита с внеклеточным матриксом и «прилипание» к коллагену. Интегрин запускает процесс агрегации и генерации тромбина, что является необходимым условием включения последующих звеньев свертывающей системы крови. Смысл данного полиморфизма в том, что альфа-субъединица интегрина обычная, но ее становится гораздо больше на поверхности тромбоцита. При этом будет наблюдаться и "резистентность к аспирину", то есть аспирина требуется больше обычного.

Частота гомозиготы С/С 38,44%, без особенностей. Наличие гетерозиготы C/T (частота 47,12%) или гомозиготы T/T (частота 14,44%) приводит к увеличению скорости адгезии тромбоцитов, что повышает риск инфаркта миокарда, ишемического инсульта, тромбоэмболических осложнений. Этот полиморфизм ассоциирован 1) с бесплодием неясного генеза; 2) с невынашиванием беременности; 3) с резким повышением неудач имплантации при IVF. Вероятность всех этих осложнений резко повышается у гомозигот по полиморфизму (T/T) и при сочетании с полиморфизмом ITGB3 в гомо- и гетерозиготных формах. В очень редких случаях против него могут образовываться антитела в результате аллоиммунизации. Поэтому очень, очень редко такие антитела могут быть причиной аллоиммунной тромбоцитопении новорожденных.

ITGB3: 1565T>C (PIA1/PIA2)

Интегрины являются трансмембранными гликопротеинами, состоящими из двух цепей – альфа и бета. Основные функции интегринов: связь клетки с внеклеточным матриксом и передача сигнала. Цепь бета-3а интегрина входит в состав интегрина IIb/IIIa и V/IIIa. Интегрин IIb/IIIa служит рецептором для фибриногена, запуская процесс свертывания крови и способствуя агрегации тромбоцитов. Наиболее часто встречающийся вариант T/T (A1/ A1) (72,25%).

Наличие вариантов гетерозиготы T/C (A1/A2) (частота 25,5%) или гомозиготы С/С (A2/ A2) (частота 2,25%) приводит к повышенной склонности тромбоцитов к агрегации, повышая риск сердечно-сосудистых заболеваний (риск возникновения инфаркта в 2-2,5 раза), риск тромботических осложнений. Вариант аллеля С/С (A2/A2) ассоциирован с увеличением риска перелома шейки бедра, рака яичника. Для достижения одинакового эффекта при полиморфизме rs5918 требуется более высокая доза аспирина. Система A1/A2 является самой важной в клиническом отношении в плане развития аутоиммунной тромбоцитопении новорожденных. Аллоиммунизация во время беременности возможна у беременных, гомозиготных по A2.

Интегрин V/IIIa, в состав которого входит цепь, кодируемая геном ITGB3, сейчас интенсивно изучается как фактор, играющий огромную роль в имплантации, бесплодии неясного генеза и привычном невынашивании, неудачных попытках ЭКО. При всех этих трех состояниях эспрессия продукта ITGB3 снижена.

MTHFR: 1298 A>C

MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза) - фермент, который восстанавливает 5,10-метилентетрагидрофолат до 5-метилтетрагидрофолата (катализатор реакции образования 5-метилтетрагидрофолата, необходимого для превращения гомоцистеина в метионин). Наличие мутации приводит к снижению функциональной активности фермента. Риск развития тромбозов. Невынашивание беременности, поздний гестоз. При генотипе C/C — повышенный риск эмбриональных опухолей.

Возможные генотипы и клинические проявления: A/A: без особенностей. A/C: комбинация гетерозиготности аллелей 677T и 1298C сопровождается не только снижением активности фермента, но и повышением концентрации гомоцистеина в плазме и снижением уровня фолатов. C/C: снижение активности MTHFR примерно до 60 % от нормы. При беременности может вызывать снижение фолатов в плазме.

MTR: 2756 A>G

Ген MTR (В12-зависимая метионин синтаза) кодирует аминокислотную последовательность фермента метионин синтазы - одного из ключевых ферментов обмена метионина. Фермент катализирует образование метионина из гомоцистеина путём его реметилирования (обратное превращение гомоцистеина в метионин). Частота аллелей A/G, G/G составляет 20 - 30%.

Возможные генотипы и клинические проявления: A/A: без особенностей. A/G и G/G: отмечается снижение функциональной активности фермента, рост уровня гомоцистеина в крови, гипергомоцистеинемия. Повышение риска развития синдрома Дауна (рождение ребёнка с хромосомным синдромом при нормальном кариотипе родителей). Нарушение развития плода: незаращение нервной трубки, изолированные расщелины губы и нёба. Снижение гомоцистеина в плазме в ответ на повышение фолатов в пище.

MTRR: 66A>G

MTRR (метионин-синтаза-редуктаза) - фермент, необходимый для поддержания активности метионин синтазы путем восстановительного метилирования. При наличии мутации снижается функциональная активность фермента. Отмечается рост уровня гомоцистеина в крови. Частота аллелей A/G, G/G достигает 40 - 50%.

Возможные генотипы и клинические проявления: A/A: без особенностей. A/G и G/G: снижение функциональной активности фермента, гомоцистеинемия, особенно в сочетании с полиморфизмом гена MTR: 2756A>G. Дефекты развития нервной трубки. Усиливает патологический эффект, ассоциированный с полиморфизмами генов MTHFR и MTR. Исследование полиморфизма 66A>G имеет прогностическое значение при оценке риска сердечно-сосудистых заболеваний.

FXI: 22771C>T

FXI – фактор 11 свертывания крови, который активируется фактором XII (фактором Хагемана) и вместе с ионами Ca2+ оказывает непосредственное влияние на фактор IX, переводя его в активное состояние. Наследственной недостаточностью данного фактора свертывания является заболевание Гемофилия С. При полиморфизме FXI C22771T резко повышается концентрация фактора XI как дополнительного неблагоприятного фактора в классической связке FXII-FXI-PAI-1-PLAT - риска тромбоэмболии, венозных тромбозов и нарушений плацентарной функции в связке. В опыте ЦИР были отмечены случаи сочетания неблагоприятного варианта полиморфизма гена FXI T/T и антенатальной смерти плода. 

Варианты генотипов: С/С – без особенностей; C/T – промежуточный вариант, умеренное повышение концентрации фактора XI; T/T – резкое повышение концентрации фактора XI в крови, что в сочетании с одновременным повышением концентраций факторов VIII и Виллебранда, угнетением фибринолиза из-за сочетания неблагоприятных вариантов генов PAI-1 и PLAT и механического сдавления нижней полой вены большой беременной маткой приводит к неблагоприятным осложнениям беременности. 

FXII (Хагемана): 46C>T

Дефицит фактора XII впервые был обнаружен у железнодорожника Джона Хагемана знаменитым исследователем свертывания крови Оскаром Ратнофом. Полиморфизм ассоциирован со снижением продукции печенью уровня FXII, что является самой частой причиной удлинения внутреннего пути свертывания крови АЧТВ без признаков кровоточивости. Основным действием дефицита фактора у беременной женщины является торможение процесса фибринолиза вследствие недостаточной конверсии плазминогена в плазмин, что резко нарушает баланс между скоростью отложения фибриноида в плаценте и скоростью деградации фибрина. Вследствие накопления фибриноида, плацента начинает быстро стареть, тромбируются мелкие вены, резко ухудшается плацентарное кровообращение с материнской стороны, что пагубно влияет на плод.

Варианты генотипов: C/C - без особенностей; C/T - промежуточное значение концентрации фактора (частота в популяции составляет почти 35%); T/T - особенно сильное снижение уровня и соответственно активности FXII (частота в популяции около 5%), что ассоциировано с невынашиванием беременности на малых сроках, неудачными повторными протоколами ЭКО и антенатальной смертью плода.

GP1BA VNTR

GP1BA – ген рецептора альфа-цепь рецептора фактора Виллебранда. Рецептор состоит из альфа-цепи, бета-цепи и еще двух гликопротеинов тромбоцитов: гликопротеина тромбоцитов IX и гликопротеина тромбоцитов V.

VNTR - Variable Number of Tandem Repeats = варьирующее число тандемных повторов. Число повторов из 13 аминокислот кодируется разными буквами. A = 4 повтора. B= 3 повтора. С=2 повтора. D = 1 повтор.

Более "длинные" рецепторы (A и B), дают более мощный агрегационный ответ тромбоцитов на фактор Виллебранда и могут создать проблемы при имплантации и плацентации.

Наиболее распространенный вариант среди европейцев – C/C (60-65%), без особенностей. Варианты B/B (частота 1-3% в популяции) и B/C (частота 20-25%) являются потенциальными дополнительными факторами риска нарушения имплантации и плацентации, и следовательно, факторами бесплодия, невынашивания и неудачных попыток ВРТ (IVF). Распространенность остальных вариантов генотипов составляет 0-15%. Редкий вариант D защищает от гиперагрегации тромбоцитов.

PLAT: -7351C>T

Ген, кодирующий tPA (Tissue Plasminogen Activator - тканевой активатор плазминогена). Тканевой активатор плазминогена активирует превращение плазминогена в плазмин, запуская процесс фибринолиза. При дефиците уровня tPA процесс фибринолиза замедляется, повышая тромбообразование, риск инфаркта миокарда, инсульта.

Варианты генотипов. C/C (частота в популяции 51%) – без особенностей, т.е. при этом варианте синтезируется нормальное количество tPA. При гетерозиготе C/T (частота около16%) – промежуточное снижение уровня tPA в крови. При варианте T/T (частота почти 8%) наблюдается резкое снижение уровня и активности tPA, замедляя процесс фибринолиза, накапливая фибрин. Особенно неблагоприятно сочетание полиморфизма PLAT с PAI-1. 

Условия сдачи анализа

Специальной подготовки не требуется.

Сдать анализ в другом городе

Как сдать анализы в Лабораториях ЦИР?

Для экономии времени оформите заказ на анализ в Интернет-магазине! Оплачивая заказ онлайн, Вы получаете скидку 7% на весь оформленный заказ!

У Вас есть вопросы? Напишите нам или позвоните +7 (495) 514-00-11. По анализам Вы можете задать вопрос на нашем форуме и обратиться на консультацию к специалисту.