Полиморфизм генов системы гемостаза, системы фибринолиза и метаболизма фолатов, 23 фактора (ассоциированных с невынашиванием беременности, нарушениями плацентарной функции, неудачными попытками ЭКО и бесплодием неясного генеза)

В этот блок анализов входят:

• Полиморфизм MTHFR С677T (rs1801133)
• Полиморфизм ITGB3 T1565C (rs5918)
• Полиморфизм FVII G10976A (rs6046)
• Полиморфизм ITGA2 C807T (rs1126643)
• Определение гаплотипа H2 пуринэргического рецептора (ген P2RY12)
• Полиморфизм FGB G-455A (rs1800790)
• Полиморфизм FVII -312ins10 (rs5742910)
• Полиморфизм MTHFR A1298C (rs1801131)
• Полиморфизм ITGA2 G873A (rs1062535)
• Полиморфизм PLAT С-7351T (rs2020918)
• Полиморфизм FV G1691A (rs6025)
• Полиморфизм MTRR A66G (rs1801394)
• Полиморфизм GP1BA -5T>C (rs2243093)
• Полиморфизм FXII С46Т (rs1801020)
• Полиморфизм FII G20210A (rs1799963)
• Полиморфизм PROC (rs1799810, ген протеина С)
• Полиморфизм MTR A2756G (rs1805087)
• Полиморфизм FXI C22771T (rs2289252)
• Полиморфизм GP1BA 482C>T (rs6065)
• Полиморфизм SERPINC1 (rs2227589, ген антитромбина III)
• Полиморфизм GP1BA (VNTR)
• Полиморфизм PAI-I (rs1799889)
• Полиморфизм FXIII G103T/G103A (rs5985)

Этот анализ входит в блоки:

• Тромбофилические и аутоиммунные нарушения, ПОЛНОЕ РАСШИРЕННОЕ обследование

Для чего это нужно

Наиболее полный блок полиморфизмов, ассоциированных с остановкой развития, осложнениями течения беременности. Рекомендуется женщинам перед планированием или во время беременности для оценки прогноза тромбофилии и предупреждения неблагоприятного исхода беременности. По результату анализа видна максимальная картина системы гемостаза, процесса фибринолиза и метаболизма фолатов, связанных с протеканием беременности. 

Ген F2 – протромбин (фактор II свертывания крови), кодирует предшественник тромбина.

Функция продукта гена: протромбин – предшественник тромбина, белка, стимулирующего образование тромба. Мутация F2: 20210 G>A наследуется по аутосомно-доминантному типу. Гетерозиготными носителями гена являются 2 - 3% представителей европейской расы. Гомозиготный вариант мутации является очень редким. При наличии мутации в гене протромбина повышена его экспрессия, вследствие чего обнаруживаются повышенные количества химически нормального протромбина. В сравнении с нормой уровень протромбина может быть превышен в 1,5 - 2 раза. При возникновении тромбозов мутация G20210A часто встречается в сочетании с мутацией Лейдена.

Проявление генотипа с аллелями «риска» (G/A, A/A): мутация является фактором риска невынашивания беременности, фетоплацентарной недостаточности, внутриутробной гибели плода в I триместре, гестоза (преэклампсии), задержки развития плода, отслойки плаценты. Венозные тромбозы, повышение риска послеоперационной смерти. Ишемический инсульт, увеличение риска развития тромбоэмболии в 3 раза.

Возможные генотипы и клинические проявления: G/G: без особенностей. G/A: повышенная экспрессия гена. Уровень протромбина в плазме увеличен на 30 %, что приводит к увеличению образования тромбина и обусловливает высокий риск тромбоза. Ранние репродуктивные потери. A/A: повышенная экспрессия гена. Уровень протромбина в плазме увеличен на 70 %, что приводит к увеличению образования тромбина и обусловливает крайне высокий риск тромбоза. Ранние репродуктивные потери.

F5: 1691 G>A

Ген F5 – проакцелерин (фактор V свертывания крови), кодирует белковый кофактор при образовании тромбина из протромбина.

Функция продукта гена: коагуляционный фактор свёртываемости крови. Фактор V вместе с другими факторами формирует комплекс протромбиназу, который превращает протромбин в тромбин. Наличие мутации G1691А (лейденский фактор, мутация Лейдена) делает фактор V нечувствительным к ингибированию активированным протеином С (резистентность к активированному протеину С), являющимся одним из главных физиологических антикоагулянтов, ограничивающих тромбообразование. Частота встречаемости аллелей «риска» составляет 2 - 3%. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть повышенная склонность к тромбозам проявляется уже в гетерозиготном состоянии гена (наличии измененного гена только на одной первой хромосоме, на другой первой хромосоме ген фактора V не изменен).

Проявление генотипа с аллелями «риска» (G/A, A/A): тромбоз вен нижних конечностей, ТЭЛА, тромбозы церебральных сосудов и ишемический инсульт, артериальные тромбозы в молодом возрасте. Привычное невынашивание беременности, поздние потери плода ( II -III триместр), отставание развития плода, фетоплацентарная недостаточность. У беременных пациенток, носительниц мутации Лейдена, повышен риск плацентарного тромбообразования. Тромбозы развиваются при наличии дополнительных факторов риска: приема гормональных контрацептивов (риск тромбозов повышается в 6 - 9 раз), наличия мутаций в гене MTHFR и гене протромбина, присутствия антифосфолипидных антител, повышения уровня гомоцистеина.

Возможные генотипы и клинические проявления: G/G: без особенностей. G/A и A/A: резистентность к активированному протеину C, который в норме расщепляет активированный фактор V и тем самым препятствует неуправляемому расширению процесса свертывания крови (APC-резистентность). Для гомозигот риск венозных тромбозов возрастает в 50-100 раз.

F7: 10976 G>A

Ген F7 – проконвертин, или конвертин (коагуляционный фактор VII свертывания крови). В активном состоянии фактор VII взаимодействует с фактором III (тканевым фактором), что приводит к активации факторов IX и X системы свертывания крови, тем самым участвуя в образовании кровяного сгустка. 

Гомозиготная форма G/G без особенностей. При гетерозиготной форме G/A (снижение экспрессии гена на 30%) и гомозиготной форме A/A (снижение экспрессии гена на 50%) снижается риск тромботических осложнений, в частности инфаркта миокарда (в 2 раза). Однако у новорожденных при формах G/A, A/A может наблюдаться геморрагический диатез, кровотечение из пупочной ранки, слизистой оболочки носа, а также утяжеление течения гемофилии. Частота вариантов G/A и A/A в европейской популяции составляет 10 -20%.

F13: 103 G>T

Ген F13A1 – фибриназа (фактор XIII свертывания крови). FXIII состоит из двух альфа и бета-цепей. Бета-цепи не имеют собственной ферментной активности. Ген F13А отвечает за синтез альфа-цепи, который участвует в образовании нерастворимого фибрина, представляющего собой основу кровяного сгустка. Стабилизация фибринового сгустка заключается как в повышении его механической прочности, так и в защите от лизиса. 

При варианте G/G образование фибрина и стабилизация сгустка происходят нормально. При гетерозиготе G/T, а особенно при гомозиготе T/T, снижается уровень фактора XIII, фибриновые сгустки получаются тонкими, сам сгусток нестабильным, повышая риск кровотечений. Преимуществом дефицита фактора XIII является уменьшение риска венозных тромбозов. Но наличие G/T, а особенно T/T, создает проблемы для нормальной инвазии трофобласта, ремоделирования спиральных артерий и функционирования плаценты, повышая риск осложнений беременности, особенно в сочетании с другими факторами (PAI-1, FXII). Частота неблагоприятных аллелей G/T, T/T — 12- 20%.

FGB: -455 G>A

Ген FGB – фибриноген (фактор I свертывания крови).

Функция продукта гена: под влиянием фермента тромбина из фибриногена образуется нерастворимый белок фибрин на заключительном этапе свертывания крови. Исследуемый полиморфизм обозначается FGB: -455 G>A. Частота аллелей «риска» G/A и A/A - 5 -10%.

Возможные генотипы и клинические проявления: G/G: без особенностей. G/A и A/A: мутация сопровождается повышенной экспрессией гена, что приводит к повышению уровня фибриногена в крови на 10 - 30 % и увеличивает вероятность образования тромбов, развития кардиоваскулярных заболеваний . Повышенный в 2,6 раза риск инсульта с многоочаговостью поражений. Привычное невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, гипоксия плода.

ITGA2 807C>T

Альфа-2 субъединица входит в состав интегрина α2β1 (гликопротеин Ia/IIa) и обеспечивает контакт тромбоцита с внеклеточным матриксом и «прилипание» к коллагену. Интегрин запускает процесс агрегации и генерации тромбина, что является необходимым условием включения последующих звеньев свертывающей системы крови. Смысл данного полиморфизма в том, что альфа-субъединица интегрина обычная, но ее становится гораздо больше на поверхности тромбоцита. При этом будет наблюдаться и "резистентность к аспирину", то есть аспирина требуется больше обычного.

Частота гомозиготы С/С 38,44%, без особенностей. Наличие гетерозиготы C/T (частота 47,12%) или гомозиготы T/T (частота 14,44%) приводит к увеличению скорости адгезии тромбоцитов, что повышает риск инфаркта миокарда, ишемического инсульта, тромбоэмболических осложнений. Этот полиморфизм ассоциирован 1) с бесплодием неясного генеза; 2) с невынашиванием беременности; 3) с резким повышением неудач имплантации при IVF. Вероятность всех этих осложнений резко повышается у гомозигот по полиморфизму (T/T) и при сочетании с полиморфизмом ITGB3 в гомо- и гетерозиготных формах. В очень редких случаях против него могут образовываться антитела в результате аллоиммунизации. Поэтому очень, очень редко такие антитела могут быть причиной аллоиммунной тромбоцитопении новорожденных.

ITGB3: 1565T>C (PIA1/PIA2)

Интегрины являются трансмембранными гликопротеинами, состоящими из двух цепей – альфа и бета. Основные функции интегринов: связь клетки с внеклеточным матриксом и передача сигнала. Цепь бета-3а интегрина входит в состав интегрина IIb/IIIa и V/IIIa. Интегрин IIb/IIIa служит рецептором для фибриногена, запуская процесс свертывания крови и способствуя агрегации тромбоцитов. Наиболее часто встречающийся вариант T/T (A1/ A1) (72,25%).

Наличие вариантов гетерозиготы T/C (A1/A2) (частота 25,5%) или гомозиготы С/С (A2/ A2) (частота 2,25%) приводит к повышенной склонности тромбоцитов к агрегации, повышая риск сердечно-сосудистых заболеваний (риск возникновения инфаркта в 2-2,5 раза), риск тромботических осложнений. Вариант аллеля С/С (A2/A2) ассоциирован с увеличением риска перелома шейки бедра, рака яичника. Для достижения одинакового эффекта при полиморфизме rs5918 требуется более высокая доза аспирина. Система A1/A2 является самой важной в клиническом отношении в плане развития аутоиммунной тромбоцитопении новорожденных. Аллоиммунизация во время беременности возможна у беременных, гомозиготных по A2.

Интегрин V/IIIa, в состав которого входит цепь, кодируемая геном ITGB3, сейчас интенсивно изучается как фактор, играющий огромную роль в имплантации, бесплодии неясного генеза и привычном невынашивании, неудачных попытках ЭКО. При всех этих трех состояниях эспрессия продукта ITGB3 снижена.

PAI-1: 675 5G>4G

В некоторых источниках полиморфизм обозначается как PAI-1 A>G и PAI-1 -/G

Ген кодирует белок PAI-1 (serpin-1, SERine Proteinases INhibitor) - антагонист тканевого активатора плазминогена tPA (tissue plasminogen activator) и урокиназного активатора плазминогена uPA = урокиназа). Основная функция PAI-1 – ограничение фибринолитической активности путем ингибирования тканевого активатора и урокиназного активатора плазминогена, вследствие чего не происходит переход плазминогена в плазмин. 

Вариант генотипа 5G/5G – без особенностей, частота его в популяции составляет 20,98%. Неблагоприятными вариантами генотипа являются 4G/5G (наиболее распространенный вариант, частота которого 49,65%) и особенно 4G/4G (частота 29,38%). При таких вариантах концентрация PAI-1 повышается, что приводит к снижению фибринолитической активности крови и, как следствие, к повышению риска тромбозов. Известно, что ингибирование фибринолиза часто приводит к нарушению процесса имплантации плода, в т.ч. при ЭКО, и может явиться одной из причин раннего прерывания беременности или неудачных протоколов ЭКО. Также проявлениями наличия таких генотипов являются привычное невынашивание беременности, увеличение риска преэклампсии (гестоза), гипоксия, задержка развития и внутриутробная смерть плода, повышение риска коронарных нарушений.

PAI-1 секретируется в основном эндотелием сосудов, но также в значительной степени -- жировой тканью. Поэтому при ожирении концентрация PAI-1 резко повышается, что также увеличивает риск сосудистых осложнений.

4G/4G является одним из факторов риска развития СПКЯ с инсулинорезистентностью.

Ангиотензин II также повышает продукцию PAI-1, что увеличивает неблагоприятное действие повышенных уровней PAI-1 при беременности. Поэтому неблагоприятные варианты аллелей PAI-1 4G/5G и 4G/4G рекомендуется оценивать с полиморфизмами генов ACE (I/D, rs1799752) и AGT T/C, которые входят в состав анализа Полиморфизм генов сосудистого тонуса. Предрасположенность к гипертоническим состояниям, нарушениям плацентарной функции, преэклампсии, инфаркту миокарда. Микроциркуляция, сосудистый тонус: (AGT), (ATGR2), (ATGR1), (ADD), (ACE), (CYP11B2).

При 4G/4G повышается риск преэклампсии на 36%. Однако наличие только неблагоприятного варианта гена недостаточно для развития преэклампсии. Его необходимо оценивать в совокупности с другими факторами. Например, сочетание PAI-1 4G/5G или 4G/4G с аллелем А2 гена ITGB3 (интегрин бета-3) rs5918 дает неблагоприятный прогноз. Риск инфаркта миокарда при такой комбинации повышается более, чем в 4 раза. При сочетании с полиморфизмом фактора FXI C22771T (rs2289252) отмечены случаи антенатальной смерти плода. Также неблагоприятны ассоциации с вариантом D/D гена ACE, с полиморфизмами факторов FXII (С46Т, rs1801020) и FXIII (G103T, rs5985). 

MTHFR: 677C>T

MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза) - фермент, который восстанавливает 5,10-метилентетрагидрофолат до 5-метилтетрагидрофолата (катализатор реакции образования 5-метилтетрагидрофолата, необходимого для превращения гомоцистеина в метионин). Наличие мутации сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови. Частота встречаемости аллелей «риска» C/T и T/T составляет 30 - 40%.

Проявление генотипа с аллелями «риска»: снижение функциональной активности фермента, 3-х кратное повышение риска кардиоваскулярных заболеваний в молодом возрасте, тромбоэмболии. Невынашивание беременности, поздний гестоз, преэклампсия, отслойка плаценты. Антенатальная гибель плода, задержка и дефекты внутриутробного развития плода. Риск развития рака молочной железы, усиление побочных эффектов химиотерапии.

Возможные генотипы и клинические проявления: С/С: без особенностей. С/T: снижение функциональной активности фермента до 65 % от среднего значения. Повышение уровня гомоцистеина плазмы. T/T: отмечается термолабильность фермента и снижение его функциональной активности до 35% от среднего значения. Выраженное повышение уровня гомоцистеина плазмы (в большей степени, чем у гетерозигот). Кроме того, у лиц, гомозиготных по данной мутации (T/T), отмечается нарушенное распределение фолатов в эритроцитах, выражающееся в накоплении формильных полиглютаматов тетраглютамата и метилированных дериватов тетрагидрофолата.

MTHFR: 1298 A>C

MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза) - фермент, который восстанавливает 5,10-метилентетрагидрофолат до 5-метилтетрагидрофолата (катализатор реакции образования 5-метилтетрагидрофолата, необходимого для превращения гомоцистеина в метионин). Наличие мутации приводит к снижению функциональной активности фермента. Риск развития тромбозов. Невынашивание беременности, поздний гестоз. При генотипе C/C — повышенный риск эмбриональных опухолей.

Возможные генотипы и клинические проявления: A/A: без особенностей. A/C: комбинация гетерозиготности аллелей 677T и 1298C сопровождается не только снижением активности фермента, но и повышением концентрации гомоцистеина в плазме и снижением уровня фолатов. C/C: снижение активности MTHFR примерно до 60 % от нормы. При беременности может вызывать снижение фолатов в плазме.

MTR: 2756 A>G

Ген MTR (В12-зависимая метионин синтаза) кодирует аминокислотную последовательность фермента метионин синтазы - одного из ключевых ферментов обмена метионина. Фермент катализирует образование метионина из гомоцистеина путём его реметилирования (обратное превращение гомоцистеина в метионин). Частота аллелей A/G, G/G составляет 20 - 30%.

Возможные генотипы и клинические проявления: A/A: без особенностей. A/G и G/G: отмечается снижение функциональной активности фермента, рост уровня гомоцистеина в крови, гипергомоцистеинемия. Повышение риска развития синдрома Дауна (рождение ребёнка с хромосомным синдромом при нормальном кариотипе родителей). Нарушение развития плода: незаращение нервной трубки, изолированные расщелины губы и нёба. Снижение гомоцистеина в плазме в ответ на повышение фолатов в пище.

MTRR: 66A>G

MTRR (метионин-синтаза-редуктаза) - фермент, необходимый для поддержания активности метионин синтазы путем восстановительного метилирования. При наличии мутации снижается функциональная активность фермента. Отмечается рост уровня гомоцистеина в крови. Частота аллелей A/G, G/G достигает 40 - 50%.

Возможные генотипы и клинические проявления: A/A: без особенностей. A/G и G/G: снижение функциональной активности фермента, гомоцистеинемия, особенно в сочетании с полиморфизмом гена MTR: 2756A>G. Дефекты развития нервной трубки. Усиливает патологический эффект, ассоциированный с полиморфизмами генов MTHFR и MTR. Исследование полиморфизма 66A>G имеет прогностическое значение при оценке риска сердечно-сосудистых заболеваний.

FXI: 22771C>T

FXI – фактор 11 свертывания крови, который активируется фактором XII (фактором Хагемана) и вместе с ионами Ca2+ оказывает непосредственное влияние на фактор IX, переводя его в активное состояние. Наследственной недостаточностью данного фактора свертывания является заболевание Гемофилия С. При полиморфизме FXI C22771T резко повышается концентрация фактора XI как дополнительного неблагоприятного фактора в классической связке FXII-FXI-PAI-1-PLAT - риска тромбоэмболии, венозных тромбозов и нарушений плацентарной функции в связке. В опыте ЦИР были отмечены случаи сочетания неблагоприятного варианта полиморфизма гена FXI T/T и антенатальной смерти плода. 

Варианты генотипов: С/С – без особенностей; C/T – промежуточный вариант, умеренное повышение концентрации фактора XI; T/T – резкое повышение концентрации фактора XI в крови, что в сочетании с одновременным повышением концентраций факторов VIII и Виллебранда, угнетением фибринолиза из-за сочетания неблагоприятных вариантов генов PAI-1 и PLAT и механического сдавления нижней полой вены большой беременной маткой приводит к неблагоприятным осложнениям беременности. 

FXII (Хагемана): 46C>T

Дефицит фактора XII впервые был обнаружен у железнодорожника Джона Хагемана знаменитым исследователем свертывания крови Оскаром Ратнофом. Полиморфизм ассоциирован со снижением продукции печенью уровня FXII, что является самой частой причиной удлинения внутреннего пути свертывания крови АЧТВ без признаков кровоточивости. Основным действием дефицита фактора у беременной женщины является торможение процесса фибринолиза вследствие недостаточной конверсии плазминогена в плазмин, что резко нарушает баланс между скоростью отложения фибриноида в плаценте и скоростью деградации фибрина. Вследствие накопления фибриноида, плацента начинает быстро стареть, тромбируются мелкие вены, резко ухудшается плацентарное кровообращение с материнской стороны, что пагубно влияет на плод.

Варианты генотипов: C/C - без особенностей; C/T - промежуточное значение концентрации фактора (частота в популяции составляет почти 35%); T/T - особенно сильное снижение уровня и соответственно активности FXII (частота в популяции около 5%), что ассоциировано с невынашиванием беременности на малых сроках, неудачными повторными протоколами ЭКО и антенатальной смертью плода.

GP1BA VNTR

GP1BA – ген рецептора альфа-цепь рецептора фактора Виллебранда. Рецептор состоит из альфа-цепи, бета-цепи и еще двух гликопротеинов тромбоцитов: гликопротеина тромбоцитов IX и гликопротеина тромбоцитов V.

VNTR - Variable Number of Tandem Repeats = варьирующее число тандемных повторов. Число повторов из 13 аминокислот кодируется разными буквами. A = 4 повтора. B= 3 повтора. С=2 повтора. D = 1 повтор.

Более "длинные" рецепторы (A и B), дают более мощный агрегационный ответ тромбоцитов на фактор Виллебранда и могут создать проблемы при имплантации и плацентации.

Наиболее распространенный вариант среди европейцев – C/C (60-65%), без особенностей. Варианты B/B (частота 1-3% в популяции) и B/C (частота 20-25%) являются потенциальными дополнительными факторами риска нарушения имплантации и плацентации, и следовательно, факторами бесплодия, невынашивания и неудачных попыток ВРТ (IVF). Распространенность остальных вариантов генотипов составляет 0-15%. Редкий вариант D защищает от гиперагрегации тромбоцитов.

Ген, кодирующий tPA (Tissue Plasminogen Activator - тканевой активатор плазминогена). Тканевой активатор плазминогена активирует превращение плазминогена в плазмин, запуская процесс фибринолиза. При дефиците уровня tPA процесс фибринолиза замедляется, повышая тромбообразование, риск инфаркта миокарда, инсульта.

Варианты генотипов. C/C (частота в популяции 51%) – без особенностей, т.е. при этом варианте синтезируется нормальное количество tPA. При гетерозиготе C/T (частота около16%) – промежуточное снижение уровня tPA в крови. При варианте T/T (частота почти 8%) наблюдается резкое снижение уровня и активности tPA, замедляя процесс фибринолиза, накапливая фибрин. Особенно неблагоприятно сочетание полиморфизма PLAT с PAI-1. 

Значение анализов

Условия сдачи анализа

Специальной подготовки не требуется.

Сдать анализ в другом городе

Смотрите также

Кариотипирование супругов

«Замершая» беременность: генетический анализ после выкидыша, аборта, выскабливания. Кариотип абортуса.

Также спрашивают:

• Базовая гемостазиограмма (коагулограмма) + волчаночный антикоагулянт
• Блок анализов на ВИЧ, сифилис, гепатиты В и С
• Блок аутоантител
• Гомоцистеин (определение уровня в крови)
• Общий анализ мочи (с микроскопическим исследованием осадка)
• Полиморфизм генов цитокинов (цитокиновый профиль, иммунная конституция человека)

С этим анализом сдают:

• Агрегация тромбоцитов с одним индуктором (коллаген)
• Базовая гемостазиограмма (коагулограмма) + волчаночный антикоагулянт
• Общий анализ крови (ОАК, с лейкоцитарной формулой и СОЭ)
• Полиморфизм генов преэклампсии и сосудистого тонуса. Предрасположенность к гипертоническим состояниям, нарушениям плацентарной функции, преэклампсии, инфаркту миокарда
• Расширенная гемостазиограмма

Как сдать анализы в Лабораториях ЦИР?

Для экономии времени оформите заказ на анализ в Интернет-магазине! Оплачивая заказ онлайн, Вы получаете скидку 7% на весь оформленный заказ!

У Вас есть вопросы? Напишите нам или позвоните +7 (495) 514-00-11. По анализам Вы можете задать вопрос на нашем форуме и обратиться на консультацию к специалисту.